Fondamentale nel fervore di rinnovamento religioso del Duecento è stata, in Italia, la figura di Francesco d'Assisi (1182-1226), uno dei santi più venerati della cristianità e fondatore dell'Ordine mendicante destinato a lasciare un'impronta duratura nella storia medievale della Chiesa. Nato nella città umbra di Assisi e figlio di un ricco mercante, dopo una gioventù spensierata partecipò a una battaglia contro Perugia, venendo fatto prigioniero e maturando una profonda crisi interiore; iniziò poi a vivere in povertà e a predicare l'ideale evangelico, cosa che spinse il padre a citarlo davanti al Tribunale episcopale di Assisi, occasione in cui Francesco si spogliò dei suoi abiti rinunciando per sempre all'eredità paterna. Negli anni seguenti raccolse intorno a sé un numero crescente di seguaci e iniziò a formulare la sua Regola monastica basata sulla predicazione e la povertà, ottenendo una prima approvazione da papa Innocenzo III nel 1210 (quella definitiva sarebbe arrivata con Onorio III nel 1223). Fu in varie parti d'Italia e più volte in Terrasanta, dove nel 1219 tentò senza successo di convertire il sultano al-Malik al Kāmil, quindi cercò di comporre i dissidi interni alla sua comunità dove erano affluiti personaggi assai eterogenei, mentre la Chiesa operava sapientemente per assorbire la carica innovativa del messaggio francescano all'interno della propria gerarchia, per neutralizzarne la portata rivoluzionaria. Gli ultimi anni furono di sofferenze fisiche (era malato e semi-cieco) e di devastanti esperienze mistiche, come le stimmate che apparvero sul suo corpo durante la preghiera sul monte della Verna, nel 1224; morì due anni dopo circondato dai suoi fratelli, cui affidò l'Ordine che aveva fondato chiedendo di essere sepolto nudo nella nuda terra, in segno di umiltà. La sua biografia si arricchì presto di elementi favolosi e leggendari, venendogli attribuiti miracoli e imprese eccezionali, mentre già nel XIV sec. fiorì una ricca "letteratura francescana" con gliActus beati Francisci et sociorum eius (in latino e contenenti episodi della vita del santo e dei suoi primi seguaci) e in seguito con i Fioretti di S. Francesco (raccolta di aneddoti in volgare, anch'essa risalente ai primi del Trecento).
Il messaggio di Francesco non si espresse solo attraverso la predicazione, ma anche con vari testi letterari tra cui due Regole e vari scritti dottrinali in latino, mentre in volgare umbro è il famosissimo Cantico delle creature che costituisce probabilmente il primo esempio di opera letteraria in un volgare italiano: scritto nel 1224-26, è un primo esempio di "lauda" in cui il santo loda Dio attraverso tutti gli elementi del creato, con uno spirito di gloriosa contemplazione dell'opera del Creatore e un atteggiamento di serena accettazione della volontà divina che è parte di tutto il messaggio evangelico del suo autore (► TESTO: Cantico delle creature). L'ultima parte contiene un riferimento alla malattie e alla "morte corporale" che sembra stonare con il resto del componimento, cosa che ha fatto supporre ad alcuni critici che gli ultimi versi siano stati aggiunti in seguito nell'imminenza della morte di Francesco, quando il suo fisico era minato dalla malattia (per ulteriori approfondimenti si veda il commento al testo). 
La figura di S. Francesco è tuttora centrale nella spiritualità religiosa del Cristianesimo e ha suscitato un vivace dibattito critico già pochi anni dopo la sua morte, poiché l'Ordine da lui fondato fu presto scosso da polemiche interne e si divise tra gli "spirituali", propensi a un irrigidimento della sua Regola, e i "conventuali", inclini invece a una visione di essa più morbida; Dante nel Paradiso lo celebra insieme a S. Domenico presentando entrambi come i "campioni" incaricati di difendere la Chiesa, mentre S. Tommaso d'Aquino nel Canto XI ne fa il panegirico descrivendolo soprattutto come alter Christus ed esempio di povertà, trascurando i particolari più leggendari della sua biografia (► TESTO: La vita di S. Francesco). In tempi più recenti il santo è stato oggetto di varie rivisitazioni cinematografiche, che l'hanno presentato talvolta come umile predicatore e "giullare di Dio", in altri casi come riformatore rivoluzionario capace di dare voce ai poveri, confermando senza dubbio la complessità di una figura solo apparentemente di facile lettura (► CINEMA: Francesco).